作者丨周娟邵岩邵鸣肖玉珍山西省医院
铜是人体内必需的微量元素，在代谢过程中发挥重要的作用，在中枢神经系统、造血、免疫等方面有着重要的作用。每天我们都会通过食物摄取铜，食物中的铜经肠道吸收入血，被运输到肝脏，95%的铜与肝脏合成的蛋白质结合形成铜蓝蛋白，铜蓝蛋白携带着铜在组织及血液中发挥作用。体内的铜多数随胆汁经肠道排出，少数经尿液排泄。代谢过程在多个基因的调控下进行，当ATP7B的基因突变，P型ATP酶功能障碍，导致铜代谢异常，肝脏铜蓝蛋白合成减少，胆道铜排泄障碍，铜在角膜、血液、肝脏、肾脏、关节等脏器沉积，导致多脏器损害，引发各种临床症状。今天就让我们跟随笔者的这个病例认识一下都是铜惹的祸——肝豆状核变性。
病例资料
患者王某，女，31岁，山西省临汾人，主因“腹胀、双下肢水肿1月”于-09-15入院。
现病史
入院1月前出现进行性腹胀、双下肢水肿，并感皮肤、巩膜*染，乏力，胃区不适，间断腹痛，双手麻木，手指颤抖，走路不稳，为求进一步诊治，来我院就诊，门诊以“肝硬化失代偿期肝豆状核变性”收入我科。患者自发病以来精神差，饮食欠佳，夜间睡眠尚可，大便基本正常，小便*，量少（具体不详）。
流行病学史
否认与肝炎患者有密切接触史，否认伤寒、结核、血吸虫等传染病接触史，预防接种史不详。有输血史。
既往史
10余年前因“下肢浮肿”医院行肝穿刺检查，诊断为肝豆状核变性，遂就诊于我院，给予青霉胺片及葡萄糖酸锌口服液服用，控制至病情稳定出院；4年前因“贫血、腹水”医院治疗，曾输血ml（血制品种类及量不详）；3年前无明显原因出现乏力、腹胀，并有下肢浮肿，就诊于医院查出肝硬化、脾大、腹水，给予保肝、利尿、输注白蛋白等治疗，腹胀症状减轻出院；出院后于我院住院治疗。
入院后化验结果
腹部彩超示：1.肝硬化脾大伴大量腹水；2.胆囊壁水肿。
给予驱铜、补锌、纠正低蛋白血症、保肝、抑酸、抗感染、利尿、排放腹水、输注O型悬浮红细胞4U等治疗，患者转症状好转出院，出院后服用青霉胺片（mg，bid）及葡萄糖酸锌片（50mg锌含量，tid）治疗，因腹胀自行间断服用螺内酯片mg/d，近半年错将呋塞米片当葡萄糖酸锌片服用；入院2月前因“脾大”曾自行服用中药丸1月余。否认高血压、心脏病、糖尿病病史，否认外伤史，否认中*史，否认过敏史。
个人史
生于本地，未到过疫区，无不良嗜好。
月经史
初潮14岁，月经周期28—30天，经期4--7天，末次月经-05-10；7年前开始出现月经周期紊乱（经期缩短或延长）、月经量较前增多。
婚育史
适龄结婚，未育，其配偶身体健康。
家族史
家族中其哥哥查铜蓝蛋白低于正常，基因检测高度怀疑肝豆状核变性，暂未行K-F环检测。
体格检查
贫血貌，皮肤巩膜*染，K-F环（+），无肝掌、蜘蛛痣；浅表淋巴结未触及肿大；心肺无阳性体征；腹部膨隆，上腹中部压痛（+），无反跳痛，肝脏肋下未触及，脾脏左肋下2cm可触及，质韧；移动性浊音（-）；双下肢水肿（+），病理反射（-）。
辅助检查
甲、乙、丙、丁、戊、庚型病*性肝炎标志物：均阴性；
抗-HIV：阴性，RPR：阴性；
自身免疫性肝病抗体：均阴性；
免疫球蛋白IgG、IgM、IgA：正常；
EB病*：阴性；
巨细胞病*：阴性；
甲状腺功能：正常；
CER：3.7mg/dL；
24小时尿量：ml/24h；
24小时尿铜浓度：.3μg/L，24小时尿铜含量：.2μg/24h；
腹部彩超示：1.肝硬化脾大伴少量腹水；2.继发性胆囊改变；
头颅CT示：左侧蝶骨大翼及额骨骨质改变，建议副鼻窦CT检查；
副鼻窦CT示：左侧额骨蝶骨大翼骨质改变，考虑骨纤维异常增殖症；
上下腹部CT：肝硬化、门脉增粗、微量腹水、脾大、食管静脉曲张、两侧胸腔积液、脾门及左肾前可见软组织结节影考虑血管迂曲。
患者分析
1.青年女性，肝功能异常（以胆红素升高为主，ALT、AST、ALP、GGT正常)；凝血功能异常、有腹腔积液；
2.K-F环阳性，铜蓝蛋白下降；
3.24小时尿铜阳性；
4.入院之前错服药物是导致肝衰竭发生的主要诱因；
-09-29医院行基因检测ATP基因（5个外显子、覆盖7个常见的突变位点），检测结果提示：发现了1个ATP7B基因的可能性突变：c.G＞（p.EK）（Exon18）杂合突变；
该患者临床表现为肝硬化，24小时尿铜.2μg/L，结合血液样本检出ATP7B基因1个可能致病突变，按照年德国莱比锡Leipzig第八次Wilson病国际会议制定的评分系统，患者已有项目评分总分5分，肝豆状核变性（Wilson病）诊断明确。
诊断
慢加亚急性肝衰竭肝硬化失代偿期肝豆状核变性低蛋白血症低钙血症
治疗
此患者给予青霉胺（mg/次，bid）、葡萄糖酸锌片（50mg锌元素，tid）、骨化三醇胶丸（0.25μg、qd）、呋塞米片（20mg、qd）、螺内酯片（40mg、qd），人血白蛋白（10g、qd）、维生素B6注射液（0.3g、qd）静脉滴注，并给予饮食营养指导、减压、心理疏导，治疗后复查患者的胆红素呈上升趋势，最高升至80μmol/L，走路不稳症状无明显改善。
根据患者的症状考虑为肝豆状核变性神经系统病变，遂停用青霉胺，给予二巯丙磺钠注射液（0.25g、1次/天）静脉滴注6天为1疗程，间隔2天，连续输注4个疗程；治疗后患者走路不稳、手指颤抖等症状呈逐渐好转趋势；
复查TB降至57.20μmol/L（DB：30.20μmol/L）、ChE：U/L,TP：62.5g/L,Alb：30.9g/L；
凝血指标好转：PT：19.73(Sec)，INR：1.64；
24小时尿量：1ml/24h，24小时尿铜浓度.9ug/L，24小时尿铜含量.2ug/24h；
腹水消退，患者出院。
出院后2周来院复查肝功能呈持续好转趋势，凝血PT：18(Sec)；24小时尿铜正常；调整青霉胺（mg、2次）维持治疗。
随访
患者出院后精神、饮食、睡眠正常，大、小便正常，手指麻木、颤抖、走路不稳症状基本消失，嘱其规范服药、定期复查、不适随诊，继续随访观察。截止发稿前，患者弟弟已经确诊为肝豆状核变性，目前在服用青霉胺治疗中。
讨论
肝豆状核变性（Wilson病）是一种常染色体隐性遗传铜代谢缺陷病。由位于第13染色体的ATP7B基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏、血液、关节等脏器蓄积，导致不同程度的肝损害、角膜边缘铜盐沉着（K-F环）、脑退行性病变等临床表现。早期诊断和治疗可避免严重的不可逆的组织损害；如能早期诊断和治疗，常可获得和健康人一样的生活和寿命。
ATP7B位于13q14.3，含21个外显子，编码铜转运蛋白-P型ATP酶，已报道的ATP7B突变约0多种，肝豆状核变性在人群中的发生率为1/，基因突变携带率为1/90；多为复合杂合突变，亚洲人以8外显子RL多见。
临床表现
肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样，极易导致误诊、漏诊。发病年龄多为3～60岁，也有8个月及70多岁。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状者较多。肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可有乏力、食欲减退、肝区不适、腹水、消化道出血、无症状的转氨酶持续升高、肝硬化和急性肝功能衰竭；神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、肌张力障碍，有些可表现为面具脸、发音不清、行动迟缓、四肢僵硬、步态异常、肢体不自主的颤抖等；肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿等；血液系统受累可表现为溶血性贫血、三系细胞下降、凝血功能异常等；青春期或育龄期患者，可出现激素代谢异常，内分泌紊乱，青春期延迟、月经不调或闭经，男性乳房发育等症状；相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、生殖系统等。
辅助检查
（一）实验室检查
1.常规检查：肝功能检查可见胆红素升高、胆汁酸升高、肝酶可升高或正常、凝血时间延长和低蛋白血症等；肾脏检查可见血尿、蛋白尿等。若累及血液系统，可出现贫血、白细胞及血小板下降；
2.铜代谢相关检查：血铜蓝蛋白＜0.2g/L，＜0.1g/L强烈提示肝豆状核变性；24小时尿铜成人＞μg为诊断标准之一，儿童＞40μg为诊断标准之一；24小时尿铜是诊断爆发型Wilson病最有价值的指标，可用于评价螯合剂排铜疗效。
3.青霉胺驱铜实验：口服mg青霉胺，12h后再口服mg青霉胺，当日收集24h尿液，24小时尿铜＞μg则支持Wilson病诊断。
（二）影像学检查
1.腹部B超：轻者仅表现为密度增强、减低或不均，还可以表现为肝实质光点增粗、肝脏增大，甚至结节状改变、脾大等肝硬化表现。
2.头颅核磁：较CT特异，约85％神经型患者头颅核磁显示异常，主要累及基底节，也可出现中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前，部分患者也可出现头颅核磁的异常改变。
（三）眼科裂隙灯检查
铜沉积于角膜后弹力层，在角膜与巩膜的内表面上出现金*色、绿色或褐色的角膜色素环（K-F环）；神经型患者K-F环阳性率高达90％，肝型患者K-F环阳性率为55％，儿童症状前患者K-F环阳性率较低。
（四）病理学检查
肝脏活检：肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死；随病程进展，可出现肝纤维化、肝硬化。
肝豆状核变性患者肝铜含量＞μg/g（干重），为有创检查，临床较少采用。
鉴别诊断
对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病*性感染、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、非酒精性肝硬化、HFE相关的原发性血色素沉着症、α1抗胰蛋白缺乏症和酒精性肝病等鉴别。
对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。
诊断
肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因检测。
根据国内年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，参照Leipzig评分标准：患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于0.2g/L，24小时尿铜＞μg（儿童24小时尿铜＞40μg），即可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行ATP7B基因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。
治疗
一经诊断，应及早规范治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
（1）铜螯合剂
青霉胺：为首选一线治疗药物，可用于临床所有类型的肝豆状核变性患者；起始剂量：-mg/d，每4-7天增加mg，直至0-1mg/d；维持量-0mg/d；儿童剂量为15～30mg/（kg·d），分2～3次服用，两餐之间服药，勿与锌剂或其他药物混服；维持治疗期建议24小时尿铜维持在～μg；因干扰维生素B6的功能，建议服用期间补充维生素B-50mg/d；副作用：过敏反应、皮肤*性反应、肾损害、药物性狼疮等；在治疗过程中2-4周测24小时尿铜，作为调整药物剂量的指标，如多次测定24小时尿铜均为-μg，且症状稳定者，表示青霉胺用量足够，可减量或间歇用药。孕期应继续治疗，妊娠前三个月建议10mg/kg/d；妊娠晚期-mg/d；停药会导致急性肝衰竭；服用此药，不建议母乳喂养。
（2）金属硫蛋白诱导剂
主要为锌剂：对无症状及神经型患者治疗效果良好，也可作为症状前儿童患者的单独用药，是维持治疗期患者的主要用药。
常用的锌制剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌等；成人：mg／d；5～15岁：75mg/d；＜5岁：50mg/d；分2-3次服用；应在餐前半小时服用，不与青霉胺同服。副作用：可有胃肠道刺激症状，无症状血清脂肪酶和（或）淀粉酶升高，缺铁性贫血。
（3）二巯丁二酸胶囊
常作为青霉胺不耐受的二线口服药，成人0.5g，tid；儿童每次10mg/kg或mg/m2，tid。副作用：常见恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应；偶见皮疹，血清氨基转移酶一过性升高；偶见中性粒细胞减少。
二巯丁二酸钠注射液：5mg/kg溶于5％葡萄糖溶液ml中缓慢静脉滴注，每日1次，6天为1个疗程，2个疗程之间休息1～2天，连续注射6～10个疗程。副作用主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐，部分患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。
（4）曲恩汀
为青霉胺不耐受的二线用药。国内尚无此药，国外推荐剂量为～2mg/d，维持量为～1mg/d。儿童剂量为20mg/（kg·d），分2次或3次，饭前1小时服用。副作用：相对青霉胺较少，在早期也可以使神经系统症状加重，在应用过程中可出现可逆性缺铁性贫血。
（5）对症治疗
出现神经症状：肌张力障碍、舞蹈样动作，可使用苯二氮卓类药物；出现精神症状：抑郁、淡漠者抗抑郁治疗；抑郁、躁动交替者给予丙戊酸钠治疗。
（6）肝移植
暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时，可考虑肝移植。
饮食
患者在接受治疗的第一年中应严格禁止摄入5大类高含铜食物：（1）动物内脏和血；（2）蕈类；（3）坚果类和豆类（果实）；（4）壳类海河水产品，如贝螺虾蟹类；（5）巧克力；另外避免使用铜制锅具及餐具；鉴于肝豆状核变性是铜蓄积性疾病，长期坚持药物治疗可以稳定病情，药物治疗依从性良好的肝豆状核变性患者无需终身限铜饮食。
随访管理
肝豆状核变性的预后不仅取决于疾病本身的严重程度，而且取决于治疗的依从性，必须向患者强调坚持终生服药可以减少肝衰竭或中枢神经系统并发症及其相关并发症，而停药则会诱发肝功能衰竭；对患者的定期随访及管理利于患者培养良好依从性及控制疾病进展。
病例启示
1.wilson临床表现多样，不明原因的肝功能异常、脂肪肝、肝硬化、肝衰竭、溶贫、运动障碍、精神心理障碍，要排除wilson病。
2.对疑似患者及时行铜蓝蛋白、24小时尿铜、裂隙灯查K-F环、头部MRI检查，有助于及早诊断。
3.无创基因测序检查对该病的诊断有重要作用；阳性家族史及家系筛查有利于无症状wilson病的及时诊治。
4.肝穿刺对wilson病有提示，但无特异性。
5.wilson病为潜在可治疗的遗传性疾病，早期诊断、规范治疗、定期随访，可获得良好生活质量及与常人近似的生存期。
6.除药物治疗外，应重视患者的心理、情绪疏导及饮食营养指导。
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