原创生姜姜一节生姜收录于合集#减肥1个#*连素1个
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司美格鲁肽：网红“减肥药”
如果疫情有后遗症，那必有一症是胖。
感染者是病*传染的主要载体。要阻断病*的传染，就得限制人的流动。人不动，就会胖。
至少在美国，之前很多人因为疫情选择在家上班，等到线下再见面，发现已经胖若两人。
所以，减肥药就成了刚需。
目前有一款网红减肥药，叫司美格鲁肽（semaglutide）。
年4月，司美格鲁肽在国内获得批准，属于处方药，用于2型糖尿病患者的血糖控制，以及减少此类患者中心血管疾病并发症的风险。总之，只是2型糖尿病患者才能用。
作为糖尿病治疗药物，司美格鲁肽有口服的片剂（Rybelsus），也有注射剂（Ozempic）。口服片剂需要每天服用3mg，连续服用30天，然后增加到每天7mg的口服剂量。在30天之后，如果还需要加大剂量控制血糖，则提高到14mg。作为注射剂，司美格鲁第一阶段的皮下注射剂量为每周0.25mg，连续4周；然后提高到每周0.5mg，连续4周；之后如果需要，可以提高到每周1mg的最高剂量。不同剂量的注射笔，会标有不同的颜色，避免错误使用。
但在美国，皮下注射剂版本的司美格鲁肽已于年6月获批用于减肥，适用人群为患有肥胖症（BMI≥30）或超重（BMI≥27）且存在与体重相关医学问题的成年人。
这个减肥版的药品名字为Wegovy，也是个处方药，每周需要注射一次。在标准减肥治疗方案中，第一周每次注射剂量为0.25mg，第二周为0.5mg，第三周为1mg，第四周升高到1.7mg，第五周后可升至最高剂量：每周2.4mg。
图：特斯拉创始人马斯克在社交媒体表示：通过禁食和司美格鲁肽控制体重
在中国，虽然司美格鲁肽尚未正式批准用于减肥，但是懂的人都懂，都在找途径开药。有人为了用司美格鲁肽减肥，甚至不惜往糖尿病上靠。
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司美格鲁肽的机制：GLP－1激动剂
司美格鲁肽的工作原理，是模仿体内一种叫人胰高血糖素样肽1（GLP-1）的激素。GLP－1作用于大脑中调节食欲的区域，增加饱腹感，减少进食欲望，让“管住嘴”更容易，从而达到减轻体重的目的。
支持司美格鲁肽获批减肥适应症的3期临床试验，总共有4个，共入组了人。在第一个3期试验中，入组了1,名患有肥胖或超重者，经68周的治疗之后，安慰剂组人均减重2.6公斤（约2.4%的体重），而司美格鲁肽组平均减掉了15.3公斤（约15%的体重）[1]。
减掉5%体重的受试者，司美格鲁肽组有86.4%，安慰剂组只有31.5%；减掉了15%体重的受试者，司美格鲁肽组有50.5%，安慰剂组只有4.9%。
看平均减重曲线，司美格鲁肽组确实是两月瘦9斤，一年瘦30斤。
图：参加司美格鲁肽临床试验者的体重改变曲线[1]
但是，需要注意一下这些参试者的平均起始体重基数：公斤。同时需要注意的是，这些参试者除了用药之外，还参加了减少卡路里的膳食计划，并且有增加运动的健康管理。
还值得一提的是，药总是有副作用的。在小鼠实验中，司美格鲁肽有甲状腺瘤（癌）的风险。目前临床中常见的不良反应，有恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛。
不是所有人使用司美格鲁肽之后都能减重，也不是所有人都会出现上述副作用。在减肥的临床试验中，有7%（92人）因司美格鲁肽治疗后出现的副作用而退出，相比之下，对照组也有3.1%（20人）退出。
临床试验也表明，在使用司美格鲁肽减重之后，如果换用安慰剂，大约在20周后，参试者又找回了之前丢失的体重。这说明司美格鲁肽用了之后能减肥，很爽，但需要一直用，才能一直爽。
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司美格鲁肽不是唯一的GLP－1受体激动剂
目前的GLP-1受体激动剂，除了司美格鲁肽，还有艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽（dulaglutide）、聚乙二醇洛塞那肽等，主要用于糖尿病治疗。目前美国正式批准的GLP-1受体激动剂减肥药，只有利拉鲁肽和司美格鲁肽，而且仅针对BMI超过30的肥胖人群或BMI在27-30之间且存在一种及以上与体重相关合并症的超重人群。
利拉鲁肽是第一款批准用于减肥的GLP-1受体激动剂，时间为年12月。但是，因为利拉鲁肽半衰期比较短，需要每天注射，使用极不方便。
替西帕肽（Tirzepatide）是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)/GLP-1双重受体激动剂，目前正在进行三期临床试验，已经表现出优于司美格鲁肽的降糖和减重效果。在72周的时间内，参试者平均减少近50斤的体重。年5月，美国批准替西帕肽注射液上市，商品名为Mounjaro，但适应症仅限于2型糖尿病。9月7日，替西帕肽注射液上市申请也获得中国NMPA受理。
另外一款来自美国安进（Amgen）制药公司的长效药物AMG，每月只需一针，临床试验入组的是BMI在30到40之间的肥胖人群，参试者在12周内平均减重15%。
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多功能的*连素：也是GLP－1激动剂
*连素又名小檗碱，是毛莨科*连属植物*连的根状茎中提取物的主要有效成分。*连素制剂产品在国家基本药物目录中被列为抗微生物药物甲类品种，是第一批进入我国非处方药行列的药物品种。
但是，现在有研究者发起的临床试验表明，*连素有降脂、降血糖的效果。
年，一份发表于《自然医学》杂志的研究表明，32名高胆固醇血症患者口服*连素进行治疗，每天两次，每次0.5g，在坚持治疗3个月后，血清胆固醇平均降低29％，甘油三酸酯平均降低35％，LDL胆固醇平均减少25％[2]。这些人士都没有服用其他的降脂药。
在另外一个临床试验中，名血脂异常的2型糖尿病患者，随机分组接受*连素和安慰剂治疗。*连素组患者治疗3个月后，空腹血糖从7.0降至5.6mm/L，餐后血糖从12.0降至8.9mm/L，HbA1c从7.5降低至6.6，甘油三酸酯从2.51降至1.61毫米/升，总胆固醇从5.31降至4.35毫米/升，低密度脂蛋白胆固醇从3.23降至2.55毫米/升[3]。与安慰剂组相比，这些改变非常明显。
不仅如此，在一项针对名非酒精性脂肪肝患者的临床试验中，*连素组的肝脂肪含量大大减少了（52.7％vs36.4％，p=0.），同时体重、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、血脂都有有了更好的改善（p＜0.05)[4]。
*连素组受试者体重的减轻，不但优于单纯改进生活方式的安慰剂组，甚至比服用药物治疗（加吡格列酮，PGZ）的人还明显。
图：*连素组（BBR＋LSI)在临床试验中体重降低更为明显（图片来自文献[4]）
*连素为什么会有减肥的效果？可能的机理有很多，但是值得一提的是跟GLP-1有关的机理。
有研究表明，*连素降血糖的功效，是通过诱导GLP-1分泌实现的。而*连素之所以能诱导GLP-1分泌，是因为能作用于“苦”味受体蛋白TAS2R38[5]。
“哑巴吃*连，有苦说不出”。*连素的这个苦不是白吃的。
“苦”味受体蛋白TAS2R38是一个关键的蛋白，如果没有了这个蛋白，就感受不到这苦味了，但是*连素诱导GLP-1的作用也就没有了。
苦的对立面是甜，吃甜食让人长胖。吃“苦”让人变瘦。
尝到苦味，人就少了食欲；但是，并不是非要让舌尖尝到*连素的苦，才有减肥的效果。在临床试验中，受试者也吃的的胶囊，没有尝*连素的苦，也减肥了。在肠道里也有“苦”味受体，而且跟GLP-1分泌更有关系。
有人可能说，疫情三年，我也“吃苦”了啊，为什么还是胖？
很显然，宝宝心里觉得苦的“苦”，并不是哑巴吃*连的“苦”。
只有*连素的苦，才能撬动GLP-1，才能像司美格鲁肽一样“减肥”。
是否可以说，*连素就是一款天然的司美格鲁肽呢？
注：本文仅对减肥的机理进行科普，并不推荐任何产品。无论是司美格鲁肽还是*连素，在中国都没有正式批准用于减肥。
参考文献：
1.Wilding,J.P.H.,etal.,Once-WeeklySemaglutideinAdultswithOverweightorObesity.NewEnglandJournalofMedicine,.(11):p.-.
2.Kong,W.,etal.,Berberineisanovelcholesterol-loweringdrugworkingthroughauniquemechanismdistinctfromstatins.NatMed,.10(12):p.-51.
3.Zhang,Y.,etal.,TreatmentofType2DiabetesandDyslipidemiawiththeNaturalPlantAlkaloidBerberine.TheJournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,2.93(7):p.-.
4.Yan,H.-M.,etal.,Efficacyofberberineinpatientswithnon-alcoholicfattyliverdisease.PloSone,.10(8):p.e.
5.Yu,Y.,etal.,BerberineinducesGLP-1secretionthroughactivationofbittertastereceptorpathways.BiochemicalPharmacology,.97(2):p.-.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。插图：韩沙桐）
原标题：《司美格鲁肽是个传奇，*连素却是个经典》