来源：环球科学
01:59图片来源：TexasChildren‘sHospital
有一类罕见的遗传病会让人的免疫系统生来就形同虚设，患者几乎不能抵抗入侵身体的任何病原体，即使是对普通人不会造成威胁的病原体都可能威胁患者的生命。上世纪70年代出生在美国的“泡泡男孩”就不幸地成为了其中的一员，他的悲惨经历也引发了世人对这些疾病的
撰文丨李诗源
审校丨杨心舟
年9月，一个小男孩在休医院呱呱坠地。然而他的父母却不能爱抚或亲吻这个小生命，只能目送他住进一个透明、无菌的塑料泡泡里。这个男孩的一生用“悲惨”来形容似乎并不为过：在之后12年里，封闭的泡泡几乎是他的整个世界——他在泡泡里吃饭、睡觉、学习，甚至接受洗礼。泡泡外新鲜的空气和精彩的世界，对于他而言却是致命的威胁。
这个男孩叫戴维·菲利普·维特尔（DavidPhillipVetter）。维特尔患有重症联合免疫缺陷病（SCID），这是一类罕见遗传病的统称。由于与免疫细胞发育和正常行使功能相关的基因发生突变，患有SCID的病人极易遭遇严重的感染。
维特尔也是如此，他的免疫系统完全无法发挥作用，环境中的任何病原体都可能对他造成致命的伤害。因此出生后，维特尔立即被放到无菌塑料泡泡里与外界隔离。平日里，医护人员和亲属必须要戴上手套才能接触维特尔，而送给维特尔的所有东西都必须在消*后通过气闸送入泡泡。他也因此被人们称作“泡泡男孩”。
在12岁时，维特尔终于被带出泡泡，接受了姐姐的骨髓移植，并第一次得到了充满母爱的吻。但仅仅在两周之后，姐姐骨髓中休眠的一种病*在维特尔体内复苏，并夺走了他历尽折磨的生命。
“泡泡男孩”维特尔。图片来源：BaylorCollegeofMedicine
但时至今日，遭受SCID折磨的部分孩子，已经能拥有完全不一样的人生。科拉·奥克利（CoraOakley）便是其中之一，她看上去和其他小女孩没有什么不同：健康、活泼、外向，喜欢小动物，喜欢和朋友玩。
然而在4年前，没有人会想到奥克利可以拥有如此无忧无虑的童年：刚刚出生只有7天的奥克利，被诊断出患有一种SCID。幸运的是，得益于最新的医学科技，奥克利不需要和其他患有这类疾病的孩子一样，在苦苦等待合适的骨髓配型或者遭受免疫排斥反应当中煎熬度日。
5个月时接受了基因疗法的奥克利。图片来源：切尔西·奥克利（ChelseaOakley）/UCLAHealth
残缺的免疫系统
奥克利患的是腺苷脱氨酶（ADA）缺乏引起的重症联合免疫缺陷病（ADA-SCID），这是SCID中较为常见的一种，约占所有SCID病例的15%。其病因是ADA基因突变，导致其编码的腺苷脱氨酶可能无法正常行使功能。其后果则是具有*性的脱氧腺苷在细胞内堆积，使得负责行使免疫功能的淋巴细胞无法正常生长、增殖。患者的免疫功能会因此受到严重损害，无法抵抗大多数细菌、真菌、病*等病原体的入侵，即便是对正常人而言通常无害的病原体也可能对患者造成致命威胁。
据估计，每20万~万个新生儿中才有一个患有腺苷脱氨酶缺乏症。这一疾病的主要症状包括肺炎、慢性腹泻、大范围皮疹等，如果不加以治疗，患儿通常会在2岁内死亡。
对于ADA-SCID，目前的标准疗法是造血干细胞移植（骨髓移植），即将健康亲属（如兄弟姐妹）骨髓中的造血干细胞输入患者体内。但是只有约20%的患者可以找到配型成功的骨髓捐献者，而即便配型成功，接受骨髓移植的患者仍面临着发生排异反应、患上移植物抗宿主病的风险。
如果无法进行造血干细胞移植，患者也可以接受酶替代疗法，即将改造过的牛腺苷脱氨酶输入患者体内，但这一方法并不能治愈疾病，而且患者需要频繁（通常是每一或两周一次）接受治疗。此外，患者还需要终身使用抗生素、抗真菌药物，每月进行一次免疫球蛋白输液，这些治疗都非常昂贵。
拯救生命的病*
相比于传统的治疗方法，基因疗法具有广泛的应用潜力。此前，已有研究以γ-逆转录病*为载体搭载正常基因，在体外导入患者自身的造血干细胞和祖细胞中，再将其输回患者体内，以期表达出正常的目标产物。但在相关的临床试验中，部分受试者在接受治疗后产生了白血病、骨髓异常增生等严重的副作用，这可能是由于载体错误地激活了控制细胞生长的基因。
相比γ-逆转录病*载体，基于另一种病*——慢病*的载体具有更高的安全性和有效性。早在年，加州大学洛杉矶分校的唐纳德·科恩（DonaldKohn）、伦敦大学学院医院的克莱尔·布斯（ClaireBooth）就与其他科学家共同开发了慢病*载体。
在年至年间，科恩和布斯领衔的研究团队在英国和美国先后开展了3项I/II期临床试验，利用慢病*载体和患者的自体造血干细胞和祖细胞对50名患有腺苷脱氨酶缺乏症的婴幼儿和儿童实行了基因疗法。
科恩和实验室成员。图片来源：AnnJohansson/UCLABroadStemCellResearchCenter
最近，这项研究发表在顶级医学研究期刊《新英格兰医学杂志》上。试验的结果令人欣喜：患者的总体存活率达到%；对美国和英国的受试者，研究人员在其接受该疗法后分别进行2年和3年的跟踪调查，结果显示超过95%的（48名）患者在既未接受异体造血干细胞移植，也未继续接受酶替代疗法的情况下，仍可以将体内的腺苷脱氨酶维持在正常水平，且有*代谢产物可以被正常代谢；只有2名患者由于疗效不佳而中途退出，继续接受酶替代疗法，且其中1人成功接受了造血干细胞移植。
总体上看，患者体内包括粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等各类免疫细胞的数量得到恢复，且大多数患者到试验结束时已经不再需要接受免疫球蛋白替代疗法，这意味着他们成功实现了免疫重建。此外，大部分不良反应程度较轻，也没有患者出现自身免疫、移植物抗宿主病等反应，这表明该疗法是安全的。
值得一提的是，在美国开展的试验中有10名患者接受的是经冷冻保存的制剂，即医生可以冷冻在体外经基因改造过的造血干细胞和祖细胞，在输入患者体内前再将其解冻。这意味着将来基因疗法可能会变得更加便捷，治疗所需的干细胞可以在专门的医学机构制备并运医院，而不需要患者长途奔波专门到这些机构接受治疗。
基因疗法的未来
科恩已经致力于开发ADA-SCID和其他血液病的基因疗法35年，他认为这项研究的结果“总体上非常令人鼓舞”。此前，慢病*载体已在对异染性脑白质营养不良（一种严重的神经退化性代谢病）、威斯科特-奥尔德里奇综合征（湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征）等遗传病的基因疗法中大展身手。“
全球已经有超过名患各种遗传病的患者接受了试验性的慢病*基因疗法，而将基因疗法应用到ADA-SCID的治疗当中是又一项重大科学突破。”伦敦大学学院、医院的阿德里安·斯拉舍（AdrianThrasher）是参与这项研究的资深科学家，他也是与科恩和布斯合作开发慢病*载体的研究人员之一。
谈及这一疗法未来的应用前景时，布斯表示：“如果将来得到许可，这一疗法可能成为治疗ADA-SCID和许多其他遗传病的标准方案，这样就免去了寻找适配的骨髓移植捐献者的需要，也不会产生骨髓移植常常会引发的有害副作用。”也许在将来，更多像奥克利一样的孩子可以幸运地逃脱命运的魔爪，更多的家庭将因此走出阴霾。