共抗艾滋
亿美元HIV用药市场，治疗药物几何？
来源：博药/红辣椒
年12月1日，第35个世界艾滋病日，全球主题为“Equalize”，中文直译是“实现平等”。
艾滋病（AIDS），一种病死率极高的恶性传染病，由艾滋病病*（HIV）引起。HIV主要攻击人体免疫系统，以CD4+T细胞(CD4+T细胞是白细胞的一种,是人体免疫系统的指挥中枢,负责消灭和控制多种的感染)为主要攻击目标，最终导致人体细胞免疫功能缺陷，引起各类机会性感染，并发生恶性肿瘤。从感染HIV到发病有一个完整的自然过程，《中国艾滋病诊疗指南（年版）》中给艾滋病的临床表现及分期分为三期：急性期、无症状期、艾滋病期。
根据联合国艾滋病联合规划署的资料，年全球新发HIV感染者万人，死亡人数达65万人。我国卫健委发布的《年全国法定传染病报告发病死亡统计表》显示，年中国艾滋病发病例数为例，占法定传染病总发病人数比例的0.97%；但发病率为4.27/10万，死亡人数为人，占法定传染病总死亡人数比例的88.40%，同比增加了17.0个百分点。
此外，据国家卫健委数据显示，截至年底，我国现存艾滋病感染者.8万例，在治.6万例，新报告12.9万例。我国HIV感染呈现“两头翘”的发病趋势，即青年人和老年人发病率高，其中青年人群的比例持续增加，我们需要对青年群体的宣教和全方位干预格外重视。
尽管有“柏林病人、伦敦病人”等治愈的先例，但目前来讲，HIV病*无法彻底根除，所以目前HIV的治疗尚不能治愈。抗HIV的治疗目标是：保持不可检测的病*载量（20到50拷贝/ml）和足够水平的CD4+淋巴细胞以具有最佳免疫力（≥）。
当前最常用的治疗方案是抗逆转录病*疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART)，俗称“鸡尾酒疗法”，即2-4种的抗病*药物组合同时作用，能让体内的HIV病*得到充分的抑制，不能复制成功，并有助于防止HIV对特定药物产生耐药性。
目前国际上共有6大类30多种药物（包括复合制剂），分别为核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、膜融合抑制剂（FIs）及CCR5抑制剂。国内的抗反转录病*治疗药物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs，以及FIs5大类（包含复合制剂）。主要的跨国药物有吉利德、葛兰素史克、强生、默沙东、艾伯维等，占据约8成市场，国内制药企业有前沿生物、艾迪药业、真实生物、扶素生物等。
四类可用抗逆转录病*药物防治HIV的机制示意图
图片来源：Wikipedia
核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂
（NRTIs）
核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂主要通过在细胞内磷酸化形成活性三磷酸代谢产物，与相应的内源性三磷酸核苷竞争，抑制HIVDNA合成，抗HIV-1和HIV-2。主要药物有：
齐多夫定（AZT），原为抗肿瘤药物研发，但其可以与病*的DNA聚合酶结合，中止DNA链的增长，从而阻抑病*的复制。对人的α-DNA聚合酶的影响小而不抑制人体细胞增殖。年3月成为第一个被美国FDA批准用于治疗HIV病*感染的药物。但其会导致严重的不良反应：骨髓抑制、严重的贫血或中性粒细胞减少症；胃肠道不适：恶心、呕吐、腹泻等磷酸肌酸激酶（CPK）和ALT升高，乳酸酸中*和/或肝脂肪变性。另外，单一用药面对快速变异的HIV病*耐药性局限明显。
扎西他滨（DDC），年6月批准上市，作用机理与齐多夫定相同，在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病*DNA的延长。但该药的使用因其严重的神经系统*性所限。
去羟肌苷（DDI），反转录酶抑制剂，在细胞酶的作用下转化为具有抗病*活性的代谢物双去氧三磷酸腺苷（ddATP)，为人类免疫缺陷病*（HIV）复制抑制剂，常跟其他的抗反转录病*药物一起使用。
司他夫定（d4T），年6月在美国上市，与其他抗病*药物联合使用，用于治疗HIV-1感染。
拉米夫定（3TC），抗反转录病*药物，作用机制为抑制病*DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病*DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。在没有其他药物选择时，拉米夫定也可以用于治疗慢性乙型肝炎。拉米夫定不良反应少，且较轻微，偶有头痛、恶心、腹泻等不适。
阿巴卡韦（ABC），核苷类逆转录酶抑制剂，可抑制病*复制。它是一种鸟苷类似物，磷酸化为三氯化碳（CBV-TP）。CBV-TP与病*分子竞争并掺入病*DNA中。一旦CBV-TP整合到病*DNA中，转录和HIV逆转录酶就会被抑制。通常与其他抗艾滋病药物联合应用，治疗HIV感染的成年患者及3个月以上儿童患者。阿巴卡韦于年12月18日获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，因此是美国第15批的抗逆转录病*药物。其专利于-12-26在美国到期。
替诺福韦（TDF），TDF在体内经过代谢可以转变为二磷酸替诺福韦，这个成分既是HIV逆转录酶的抑制剂，也是乙肝病*（HBV）DNA聚合酶的抑制剂，所以TDF能够同时发挥抗HIV以及抗HBV的功效。作为国内目前免费药中的一线药物，TDF是感染者治疗方案使用最多的替拉依组合中的成分。
阿德福韦，可与腺苷酸竞争性掺入病*DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病*的复制受到抑制，还可以诱导内生性α－干扰素，增加自然杀伤细胞（NK）的活力和刺激机体的免疫反应，有较强的抗HIV、HBV及疱疹病*的作用。
非核苷类逆转录酶抑制剂
（NNRTIs）
非核苷类逆转录酶抑制剂主要通过直接与逆转录酶的深部结构结合，使其失活从而抑制HIV复制，特异性抗HIV-1。常见不良反应：皮疹、肝*性、甚至发生Steven-Johnson综合征。主要药物有：
奈韦拉平（NVP），NVP与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。奈韦拉平与其他抗逆转录病*药物合用治疗HⅣ-1感染。单用此药会很快产生同样的耐药病*。因此，奈韦拉平应一直与至少两种的其他抗逆转录病*药物一起使用。
依非韦伦（EFV），首选的一线抗HIV病*药物，通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶(RT）活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病*转录和复制。
依曲韦林，是强生公司下属Tibotec公司开发的新一代NNRTIs，年1月经美国FDA批准上市，成为高效抗逆转录病*治疗药物的重要组分之一。它可与HIV-1逆转录酶直接结合，通过破坏酶催化部位而阻断RNA依赖性及DNA依赖性的DNA聚合酶活性。
利匹韦林，初治成人的HIV-1感染(要求病*载量≤,copies/ml)，相较依非韦伦，其服用后不会造成焦虑、失眠、抑郁、健忘及噩梦异梦等副作用。
蛋白酶抑制剂(PIs)
蛋白酶抑制剂主要通过抑制病*蛋白酶，使病*不能装配从而抑制HIV复制。蛋白酶抑制剂单用易诱导耐药，一般与其他药物联用。不良反应通常为：高血糖、高血脂症等代谢异常。蛋白酶抑制剂主要药物有：
洛匹拉韦（LPV），主要通过阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，产生未成熟的、无感染力的病*颗粒而发挥抗HIV病*的作用。LPV主要由肝细胞色素P系统广泛代谢，且几乎专门由CYP3A同工酶代谢。
沙奎那韦（SQV），通过与HIV蛋白酶催化位点结合，抑制病*聚蛋白前体分裂为病*复制所需的成熟的功能蛋白。沙奎那韦于年在美国批准上市，是首个获得FDA批准的蛋白酶抑制剂。目前仍广泛与其他抗逆转录病*药物联合应用于预防和治疗成人及儿童HIV感染。
利托纳韦（RTV），为人免疫缺陷病*-1（HIV-1）和人免疫缺陷病*-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。
茚地纳韦（IDV），年上市，用于与其他抗病*药物联合用于HIV/AIDS的治疗；该药物由于副作用较大，目前已被建议不用于HIV/AIDS的治疗。
奈非那韦，与HIV蛋白酶活性键点可逆性的结合，阻止HIV蛋白酶，影响病*的终末形成，但该药易引起肾结石，已停止使用。
安普那韦，一种新的抗反转病*蛋白酶抑制剂，具有抗HIV-1和HIV-2蛋白酶作用，可阻断HIV成熟所必需的蛋白质前体分裂，干扰病*的生长过程，继而释放出未成熟的不具有传染性的病*分子。
克力芝，洛匹那韦利托那韦片的商品名，最早由美国艾伯维公司研发，是全球首个增强型蛋白酶抑制剂。目前国内上市的克力芝均为进口产品，来自AbbVieDeutschlandGmbHCo.KG。不过在3月时，上海迪赛诺生物提交了洛匹那韦利托那韦片（注册分类：4类）的上市注册申请。
地瑞那韦(Darunavirethanolate)，商品名为Prezista，是由强生公司冰岛分公司Tibotec研发的一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂。年6月，美国FDA批准其上市，年3月在欧盟的27个成员国上市。
其中值得注意的是，地瑞那韦是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦及ABT/r)中生物利用度最高的，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病*粒子的形成过程，抑制病*的蛋白酶而起作用。Prezista为口服片剂，适用于感染了艾滋病病*但服用现有抗逆转录病*药物未见疗效的成年人。
另值得提及的是，年3月，博腾与强生旗下子公司杨森签署《地瑞那韦原料药技术转移及授权协议》。根据协议，杨森授权博腾生产及销售地瑞那韦原料药（DarunavirAPI），支持该药物在指定的多个国家和地区进行商业化销售。地瑞那韦原料药成为博腾成功引入的第一个商业化创新药API项目，进一步促进了博腾从创新药中间体向创新药API的产品升级。
整合酶抑制剂(INSTIs)
整合酶抑制剂阻止病*DNA整合入宿主细胞染色体DNA。主要药物有：
雷特格韦，默沙东研制，是首个整合酶抑制剂，该药作用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病*载量。于年在美国加速批准，年在欧洲获批上市。
艾替拉韦，加入可比司他（cobicistat）作为增效剂，商品名Stribild，是吉利得公司旗下的HIV四合一药物。
多替拉韦（DGT），葛兰素史克制药公司开发，年8月通过美国FAD批准，且被美国卫生与人类服务部推荐为艾滋病抗病*一线治疗药物。我国在年12月30日正式批准多替拉韦上市，通过联合其他抗反转录病*药物，用于治疗HIV感染的成人和年满12岁的儿童患者。临床研究及多年来的使用证明，多替拉韦疗效显著，且*性小，无基因*性与致癌*性。
卡替拉韦，最初由Shionogi开发，长效注射剂由ViiVHealthcare开发。其注射剂通过与匹韦林注射剂联合，每月给药1次，作为现有抗逆转录病*(ARV)方案替代疗法，用于病*学抑制处于稳定阶段（HIV-1RNA＜50拷贝/mL），无治疗失败史，对卡博特韦或利匹韦林均无已知或疑似耐药性的1型HIV感染患者。该药最早于年12月在欧盟获批用于治疗HIV-1感染，随后在美国获批，此前FDA曾授予卡替拉韦用于HIV暴露前预防的突破性疗法资格。国内方面，其在年11月提交了片剂和注射剂两种剂型的上市申请（JXHS、JXHS、JXHS），目前正在审评中，审批通过将有望转变国内HIV感染者的治疗方式。
融合抑制剂(FIs)
融合抑制剂主要通过封闭病*GP41蛋白，阻止病*与细胞膜的融合。适用于6岁以下、不能耐受其他药物或出现耐药的患者。主要药物为：
恩夫韦地（T20），是一种含有36个氨基酸的仿生肽，与HIV中负责融入细胞膜和随后细胞内摄取的蛋白质结构类似。恩夫韦地在体内外都具有抗HIV病*的活性，而许多随机对照试验结果显示，恩夫韦地使HIV的RNA水平显著下降，外周CD4+T细胞数量大幅增加。恩夫韦地于年在美国获批上市，但使用有限，部分原因是其需要每日注射一次或两次，且价格昂贵（美国售价高达美金一盒）。
趋化因子受体拮抗剂
(CRA)
趋化因子受体拮抗剂(CRA)：（辅助受体CCR5抑制剂）这些药物抑制HIV病*进入宿主细胞。然而，它们仅对具有CCR5趋向性的病*有效（通过血液测试确定）。此类用于HIV的药物是国内暂无上市。主要药物：
马拉韦罗，能够占据病*囊膜蛋白gp与CCR5的结合位点，使得病*与CCR5直接作用的机率降低，可以有效地抑制病*与该受体的结合。Maraviroc的细胞*性研究发现无不良影响，对CCR5具有高度选择性，在年8月被美国FDA批准用于临床治疗艾滋病。
此外，不得不提的一款药物是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂阿兹夫定，其本质上也是一种抗病*药物。起初被开发用于治疗丙型肝炎，而后陆续发现可用于对抗其他病*性疾病，比如艾滋病以及新冠。阿兹夫定在我国，最早是由郑州大学团队研制，早在年4月30日获国家食品药品监督管理总局批准进入临床试验。年7月，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准申报的1类创新药阿兹夫定片，用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病*载量的成年HIV-1感染患者。
小结
根据弗若斯特沙利文资料，全球HIV药物市场由年的亿美元增长至年的亿美元，复合年增长率为4.0%。中国HIV药物市场规模由年的2.42亿美元增长至年的3.亿美元，复合年增长率为12.9%。相较之下，国内外艾滋病治疗市场差异巨大。
差异原因分析为国内市场大部分HIV药物为单剂抗逆转录病*药物，而不是含有多种ART药物的复合药物。再者国内出台的“四免一关怀”*策，采用免费赠药方式，根据灼识咨询报告，国家免费药物的市场规模占据我国整体抗HIV病*药物市场规模的74%左右。
但是回到今年的主题——实现平等，国内的药物空白也希望能与国外一样平等，