原创师建国心声经典
目录
1、难治性抑郁症概述
2、难治性抑郁症临床识别
3、难治性抑郁症评估及管理
4、难治性抑郁症的治疗原则
5、常用的抗抑郁药物
6、联合用药
7、强化策略
8、抗抑郁剂联用物理治疗
9、抗抑郁剂联用心理治疗
10、综合疗法
7、强化策略
相比于换药，增效治疗可能更有效。遇到TRD患者，你会更换抗抑郁药还是联用其他药物增效？这个争论由来已久，但现在天平逐渐偏向后者。一项纳入8项对照研究的meta分析显示，更换抗抑郁药并不比继续使用原先治疗失败的药物更有效；与之形成对比的是，另一项meta分析显示，增效治疗针对TRD的有效率是联用安慰剂时的2倍。
抗抑郁剂＋增效剂：常用的增效剂有锂盐，甲状腺素(T3)，丁螺环酮，苯二氮?类（BZD）；新型抗精神病药物：利培酮，奥氮平。抗癫痫药：丙戊酸钠，卡马西平。
（1）抗抑郁剂＋第二代抗精神病药物
抗抑郁药联合抗精神病药常作为精神病性抑郁的首选治疗，其疗效优于单用其中一种，这一点拥有大量支持证据。其中，一些组合在精神病性抑郁患者中得到了专门的研究，如奥氮平+舍曲林的疗效优于单用奥氮平，奥氮平+氟西汀的疗效优于单用奥氮平，文拉法辛+喹硫平的疗效优于单用文拉法辛。
在AllanYoung的带领下，英国和加拿大的研究人员收集了27项药物试验和3项心理疗法试验，并以两种不同的方式分析了数据。发现，非典型抗精神病药物具有显著益处，特别是(括号中为试验数量)：阿立哌唑(5)，依匹哌唑(5)，卡利拉嗪(1)，奥氮平(与氟西汀组合)(1)和喹硫平(2)。除卡利拉嗪外，所有这些药物都是FDA批准的抗抑郁药物增强剂，卡利拉嗪在其发表的3个试验中仅有2个起作用。
与联用安慰剂相比，抗抑郁药联用第二代抗精神病药可以将临床治愈率提高10%左右。FDA批准的治疗TRD的药物:奥氮平/氟西汀联合用药(Symbyax,年获批)和鼻内艾司氯胺酮(Spravato,年获批)。阿立哌唑，依匹哌唑以及喹硫平，均已获得FDA批准用于增效抗抑郁。
表2FDA批准用于增效抗抑郁的第二代抗精神病药
用于增效抗抑郁时，第二代抗精神病药的起始剂量低于治疗精神分裂症时。应注意此类药物的代谢副作用及锥体外系反应（EPS）风险。
维持治疗4个月？与不伴精神病性症状的抑郁一样，精神病性抑郁也需要维持治疗。然而，在抗抑郁药基础上联用的抗精神病药宜使用多长时间？维持治疗方面，专家建议抗精神病药维持治疗至少4个月，同时抗抑郁药可能需要终生使用。
年发表于JAMA的STOP-PDII研究是STOP-PD研究的延续，纳入了舍曲林+奥氮平急性期治疗后获得临床治愈的患者，将其随机分入舍曲林+奥氮平维持治疗组及舍曲林+安慰剂组（即直接停用奥氮平），比较了两组患者在36周维持期治疗内的复发风险。
随机化时，舍曲林及奥氮平的中位剂量分别为mg/d和15mg/d。结果显示，奥氮平维持治疗组的复发率显著低于停用奥氮平组（20.3%vs.54.8%）；相比于直接停用奥氮平，奥氮平维持治疗36周可降低75%的复发风险（HR0.25;95%CI,0.13-0.48;P.），但体重增加等副作用的风险也更高。
用药1年后可考虑减停？目前看来，如果患者对抗抑郁药+抗精神病药急性期治疗反应良好，则可能需要继续接受至少9个月的抗精神病药维持治疗；加上急性期治疗，或许可以考虑在用药1年后减停抗精神病药。
一旦诊断为TRD，可尝试联用两种抗抑郁药，或采用另一种药物（锂盐、甲状腺激素、非典型抗精神病药）作为增效药物。证据最可靠的是常规抗抑郁药联用非典型抗精神病药。换用另一种抗抑郁药也是可用的选择。临床经验及初步证据支持当前抗抑郁药治疗时若症状部分改善，应采取增效治疗。
（2）碳酸锂与SSRIs联用：
重度抑郁、难治性抑郁可以碳酸锂与氟伏沙明（或帕罗西汀）联合使用。但锂和色氨酸可能加重氟伏沙明的5-羟色胺能作用。与SSRIs合用可能会增加发生5—羟色胺综合征的危险。中枢5—羟色胺受体活动过度（亢进）引起的意识改变、植物神经功能紊乱和神经-肌肉功能障碍三联征，表现谵妄、动作增多、激惹、敌对、腹痛、腹泻、出汗、高热、心动过速、强直、肌痉挛、甚至昏迷死亡）。
探讨联用锂盐增效抗抑郁的随机双盲安慰剂对照研究很多。Meta分析显示，抗抑郁药联用锂盐（血锂≥0.5mEq/L）的患者治疗有效的可能性为联用安慰剂者的3倍以上。
（3）氯胺酮和两种抗生素
研究发现是谷氨酰胺类药物的巨大效果：氯胺酮和两种抗生素米诺环素和d-环丝氨酸。当把它们放在一起时，它们的效应值较大(0.9)，而非典型抗精神病药物的效应值相对较小(0.2)。这一发现支持谷氨酸能系统作为难治性抑郁症的一个的靶标，但也有一些警告。首先，作用机制尚不清楚，这些药物有可能通过其他途径发挥作用。米诺环素还具有抗炎和神经保护作用。氯胺酮是通过谷氨酸或阿片系统起作用，还是通过两者的结合起作用，这一问题还存在争议。其次，氯胺酮的疗效是迅速但短暂的，控制症状持续4周，但随着时间的推移，其疗效下降。
（4）抗抑郁剂联用三碘甲状腺原氨酸（T3）
STAR*D研究的第三阶段包括T3增效治疗；结果显示，针对前两个阶段治疗失败的患者，T3增效治疗的临床治愈率为24.7%。该研究中，T3的平均剂量为45.2g/d，平均治疗时长为9周。
换药和加药或合并用药两种治疗方法的比较。换药：优点增加依从性，降低治疗成本，药物相互作用少。加药或联合用药：见效快，勿需增加药物剂量，维持原药的疗效。
（5）三环类抗抑郁药（TCAs）+丁螺环酮（Buspirone）
丁螺环酮（Buspirone）属氮杂螺环葵烷二酮类化合物。具有激动5-HT1A受体作用，其抗焦虑作用可能与此有关。由于本品能减少体内5-HT受体敏感性而具有抗抑郁作用。在脑中侧缝际区与5-HT受体高度结合。可增加蓝斑区去甲肾上腺素（NA）细胞放电。对D2受体有中度亲和力，可能通过D2受体间接影响其他神经递质在中枢神经系统的传递。无镇静、催眠、中枢性肌肉松弛和抗惊厥作用，未发现其依赖性。
丁螺环酮常用于治疗广泛性焦虑障碍（GAD）。一项研究显示，联用丁螺环酮（平均剂量40.9mg/d）增效治疗抑郁症的临床治愈率≥30%。
参考文献
1.ChrisAiken.Treatment-ResistantDepression:7StepstoBetterOut